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淺談西林瓶?jī)龈善破考敖鉀Q辦法
詳細(xì)介紹:
淺談西林瓶凍干破瓶及解決辦法 1、引言
真空冷凍干燥技術(shù)近幾年來在國(guó)內(nèi)的發(fā)展非常迅速，經(jīng)過近十幾年的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)和優(yōu)化組合，目前形成10余家凍干機(jī)專業(yè)生產(chǎn)廠家。制藥用凍干機(jī)其技術(shù)性能已經(jīng)基本成熟，國(guó)內(nèi)也制定了相應(yīng)的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。
華北制藥目前用的兩臺(tái)凍干機(jī)，分別是英國(guó)BOCEDWARDS（1998年啟用）和上海東富龍科技有限公司（2002年啟用）的產(chǎn)品，通過這幾年的對(duì)比，從機(jī)器的整體性能以及穩(wěn)定性方面沒有明顯差異，最終產(chǎn)品的各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)也基本相當(dāng)，可以看出目前國(guó)內(nèi)知名品牌的產(chǎn)品已能完全替代進(jìn)口設(shè)備。從實(shí)際生產(chǎn)中的問題來看，自從采用了國(guó)產(chǎn)西林瓶后，發(fā)現(xiàn)凍干過程中破瓶問題相對(duì)比較突出，由此相關(guān)部門做了大量的工作，從工藝、設(shè)備、及西林瓶質(zhì)量入手，終于解決了這個(gè)困擾已久的問題。
2、設(shè)備制造的原因
目前國(guó)產(chǎn)凍干機(jī)還存在著許多不足，個(gè)別企業(yè)仍然處于仿制國(guó)外凍干機(jī)的結(jié)構(gòu)，沒有吃透設(shè)計(jì)與制造的原理。由于綜合技術(shù)素質(zhì)不同、設(shè)計(jì)結(jié)構(gòu)和制造工藝不同，沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。部分廠家產(chǎn)品擱板平整度不好，尤其對(duì)于較大面積的擱板，在凍干結(jié)束后進(jìn)行壓塞時(shí)，壓力分布不均勻，導(dǎo)致個(gè)別瓶子被壓壞。
3、西林瓶本身的質(zhì)量
這是影響凍干瓶破瓶率的重要因素。我們知道，西林瓶在灌裝之前，需經(jīng)過超聲波清洗和高溫滅菌除熱源，無論哪一道工序，對(duì)西林瓶都是一個(gè)考驗(yàn)。清洗中超聲波的強(qiáng)度以及水氣的沖擊會(huì)對(duì)玻璃有一定影響，而隧道烘箱溫度的分布不均勻容易產(chǎn)生驟熱驟冷的情況，這更是對(duì)質(zhì)量不好的西林瓶產(chǎn)生重大的傷害。也許外觀用肉眼看不出瓶子的變化，但其有可能產(chǎn)生微小的裂隙，使之不足以承受后面凍干過程中的溫度變化。我們以前一直使用進(jìn)口的HELVOET西林瓶，偶爾也發(fā)生過破瓶現(xiàn)象，但幾乎可以忽略不計(jì)。后來我們考慮到成本問題，開始考察國(guó)內(nèi)多家廠商提供的西林瓶樣品，發(fā)現(xiàn)在工藝不變的前提下，國(guó)內(nèi)各家的西林瓶均出現(xiàn)程度不一的破瓶現(xiàn)象，嚴(yán)重的甚至達(dá)到10%以上，而國(guó)內(nèi)最好的西林瓶的破瓶率也與進(jìn)口的西林瓶相差甚遠(yuǎn)。
4、凍干工藝的影響
在考察西林瓶質(zhì)量的同時(shí)，我們著重從凍干的工藝入手，分析了產(chǎn)生破瓶的原因。通常情況下玻璃瓶在均勻受熱時(shí)對(duì)溫度有較大的耐受范圍而不碎裂，如在烤箱中烘烤，或在零下幾十?dāng)z氏度的環(huán)境中冷凍。但如果同一個(gè)瓶子上的不同部位（尤其是瓶底）的溫度發(fā)生驟冷或驟熱的變化，形成相對(duì)較大的溫差，此時(shí)瓶子各部位會(huì)受到不同的膨脹力，當(dāng)這種作用力超過玻璃的承受力時(shí)，必然導(dǎo)致玻璃的損壞。這種情況在冷凍干燥的過程中是很容易發(fā)生的。
我們?cè)趯?duì)某一抗生素品種進(jìn)行冷凍干燥時(shí)，是將制劑瓶放置在冷凍干燥機(jī)干燥箱內(nèi)的擱板上開始進(jìn)行，擱板內(nèi)充滿導(dǎo)熱介質(zhì)，由外部的設(shè)備控制溫度。在產(chǎn)品的預(yù)凍期，由于此時(shí)是在大氣壓的情況下降低溫度，熱傳遞以傳導(dǎo)、對(duì)流和輻射三種方式進(jìn)行，玻璃瓶各部的溫差不大，一般不會(huì)使玻璃瓶破碎。由于在低真空狀態(tài)下進(jìn)行，熱傳遞主要以輻射和傳導(dǎo)方式進(jìn)行，對(duì)流作用非常微弱，可以忽略不計(jì)。對(duì)擱板加溫會(huì)直接作用于玻璃瓶的上部，上擱板對(duì)制品的熱輻射也只作用于玻璃瓶的上部。而制劑藥柱部位在傳導(dǎo)導(dǎo)熱受阻、接受的輻射導(dǎo)熱比較微弱，對(duì)流導(dǎo)熱基本不存在的情況下，基本保持原來的低溫狀態(tài)，這樣，玻璃瓶的底部與瓶體產(chǎn)生溫度差異。而藥柱部位的瓶體只接受少量的熱能，且有一部分能量由于水分的升華吸熱而抵消，因此瓶體的溫度最低。此時(shí)，壓強(qiáng)越低，升溫越快，藥柱厚度越高，溫差就越大，瓶壁受力也就越強(qiáng)，進(jìn)而那些質(zhì)量較差的或有缺陷的玻璃瓶就會(huì)首先脫底和碎裂，其碎裂數(shù)量、破碎程度均與溫差有形成溫差的速率相關(guān)。
解決碎裂和脫底問題的關(guān)鍵是縮小玻璃瓶各部分的溫差，在凍干工藝曲線上體現(xiàn)的就是縮小擱板溫度曲線與樣品溫度曲線之間的溫度線間隔。這在實(shí)際操作中可以通過真空控制和溫度控制來實(shí)現(xiàn)。
先將樣品預(yù)冷至共晶點(diǎn)以下20℃，保持溫度1小時(shí)，當(dāng)冷凝器溫度達(dá)到—60℃以下后，整個(gè)系統(tǒng)抽真空，待達(dá)到預(yù)定值后即開始升溫干燥。此時(shí)擱板溫度設(shè)定高于樣品15℃，同時(shí)調(diào)節(jié)主蝶閥，提高干燥室內(nèi)的蒸汽壓強(qiáng)，以利于加強(qiáng)對(duì)流傳熱作用，加快熱傳遞過程，促使樣品溫度跟隨擱板溫度而升高。當(dāng)壓強(qiáng)升高后，密切注意氣壓和溫度變化，保證樣品和擱板之間的溫度差處于10至15℃的范圍內(nèi)。此時(shí)樣品的溫度曲線盡量加快向共晶點(diǎn)靠近，在共晶點(diǎn)以下5℃左右快速升華，進(jìn)而完成主干燥。
在此基本完成制劑主干燥后，此時(shí)可快速加溫，使擱板溫度直接達(dá)到所設(shè)定的數(shù)值。因?yàn)椴Ａ績(jī)?nèi)的水分已基本升華完畢，影響溫度均化的因素已不存在，即使溫差大于20℃，也不會(huì)使玻璃瓶碎裂。待擱板溫度曲線與樣品溫度曲線重合后進(jìn)行保溫干燥，最后完成冷凍干燥的全過程。
通過一年多來的冷凍干燥工作實(shí)踐，利用上述方法調(diào)整溫度，在升華過程中保證樣品溫度和擱板溫度之間的溫差小于15℃，這樣，既縮短了冷凍干燥的周期，同時(shí)又完全解決了冷凍干燥過程中玻璃瓶碎裂和脫底的問題。以下是華北制藥使用幾種西林瓶在工藝調(diào)整前后的破瓶率統(tǒng)計(jì)（一共統(tǒng)計(jì)10批，每批約15000支）。
真空冷凍干燥技術(shù)近幾年來在國(guó)內(nèi)的發(fā)展非常迅速，經(jīng)過近十幾年的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)和優(yōu)化組合，目前形成10余家凍干機(jī)專業(yè)生產(chǎn)廠家。制藥用凍干機(jī)其技術(shù)性能已經(jīng)基本成熟，國(guó)內(nèi)也制定了相應(yīng)的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。
華北制藥目前用的兩臺(tái)凍干機(jī)，分別是英國(guó)BOCEDWARDS（1998年啟用）和上海東富龍科技有限公司（2002年啟用）的產(chǎn)品，通過這幾年的對(duì)比，從機(jī)器的整體性能以及穩(wěn)定性方面沒有明顯差異，最終產(chǎn)品的各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)也基本相當(dāng)，可以看出目前國(guó)內(nèi)知名品牌的產(chǎn)品已能完全替代進(jìn)口設(shè)備。從實(shí)際生產(chǎn)中的問題來看，自從采用了國(guó)產(chǎn)西林瓶后，發(fā)現(xiàn)凍干過程中破瓶問題相對(duì)比較突出，由此相關(guān)部門做了大量的工作，從工藝、設(shè)備、及西林瓶質(zhì)量入手，終于解決了這個(gè)困擾已久的問題。
2、設(shè)備制造的原因
目前國(guó)產(chǎn)凍干機(jī)還存在著許多不足，個(gè)別企業(yè)仍然處于仿制國(guó)外凍干機(jī)的結(jié)構(gòu)，沒有吃透設(shè)計(jì)與制造的原理。由于綜合技術(shù)素質(zhì)不同、設(shè)計(jì)結(jié)構(gòu)和制造工藝不同，沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。部分廠家產(chǎn)品擱板平整度不好，尤其對(duì)于較大面積的擱板，在凍干結(jié)束后進(jìn)行壓塞時(shí)，壓力分布不均勻，導(dǎo)致個(gè)別瓶子被壓壞。
3、西林瓶本身的質(zhì)量
這是影響凍干瓶破瓶率的重要因素。我們知道，西林瓶在灌裝之前，需經(jīng)過超聲波清洗和高溫滅菌除熱源，無論哪一道工序，對(duì)西林瓶都是一個(gè)考驗(yàn)。清洗中超聲波的強(qiáng)度以及水氣的沖擊會(huì)對(duì)玻璃有一定影響，而隧道烘箱溫度的分布不均勻容易產(chǎn)生驟熱驟冷的情況，這更是對(duì)質(zhì)量不好的西林瓶產(chǎn)生重大的傷害。也許外觀用肉眼看不出瓶子的變化，但其有可能產(chǎn)生微小的裂隙，使之不足以承受后面凍干過程中的溫度變化。我們以前一直使用進(jìn)口的HELVOET西林瓶，偶爾也發(fā)生過破瓶現(xiàn)象，但幾乎可以忽略不計(jì)。后來我們考慮到成本問題，開始考察國(guó)內(nèi)多家廠商提供的西林瓶樣品，發(fā)現(xiàn)在工藝不變的前提下，國(guó)內(nèi)各家的西林瓶均出現(xiàn)程度不一的破瓶現(xiàn)象，嚴(yán)重的甚至達(dá)到10%以上，而國(guó)內(nèi)最好的西林瓶的破瓶率也與進(jìn)口的西林瓶相差甚遠(yuǎn)。
4、凍干工藝的影響
在考察西林瓶質(zhì)量的同時(shí)，我們著重從凍干的工藝入手，分析了產(chǎn)生破瓶的原因。通常情況下玻璃瓶在均勻受熱時(shí)對(duì)溫度有較大的耐受范圍而不碎裂，如在烤箱中烘烤，或在零下幾十?dāng)z氏度的環(huán)境中冷凍。但如果同一個(gè)瓶子上的不同部位（尤其是瓶底）的溫度發(fā)生驟冷或驟熱的變化，形成相對(duì)較大的溫差，此時(shí)瓶子各部位會(huì)受到不同的膨脹力，當(dāng)這種作用力超過玻璃的承受力時(shí)，必然導(dǎo)致玻璃的損壞。這種情況在冷凍干燥的過程中是很容易發(fā)生的。
我們?cè)趯?duì)某一抗生素品種進(jìn)行冷凍干燥時(shí)，是將制劑瓶放置在冷凍干燥機(jī)干燥箱內(nèi)的擱板上開始進(jìn)行，擱板內(nèi)充滿導(dǎo)熱介質(zhì)，由外部的設(shè)備控制溫度。在產(chǎn)品的預(yù)凍期，由于此時(shí)是在大氣壓的情況下降低溫度，熱傳遞以傳導(dǎo)、對(duì)流和輻射三種方式進(jìn)行，玻璃瓶各部的溫差不大，一般不會(huì)使玻璃瓶破碎。由于在低真空狀態(tài)下進(jìn)行，熱傳遞主要以輻射和傳導(dǎo)方式進(jìn)行，對(duì)流作用非常微弱，可以忽略不計(jì)。對(duì)擱板加溫會(huì)直接作用于玻璃瓶的上部，上擱板對(duì)制品的熱輻射也只作用于玻璃瓶的上部。而制劑藥柱部位在傳導(dǎo)導(dǎo)熱受阻、接受的輻射導(dǎo)熱比較微弱，對(duì)流導(dǎo)熱基本不存在的情況下，基本保持原來的低溫狀態(tài)，這樣，玻璃瓶的底部與瓶體產(chǎn)生溫度差異。而藥柱部位的瓶體只接受少量的熱能，且有一部分能量由于水分的升華吸熱而抵消，因此瓶體的溫度最低。此時(shí)，壓強(qiáng)越低，升溫越快，藥柱厚度越高，溫差就越大，瓶壁受力也就越強(qiáng)，進(jìn)而那些質(zhì)量較差的或有缺陷的玻璃瓶就會(huì)首先脫底和碎裂，其碎裂數(shù)量、破碎程度均與溫差有形成溫差的速率相關(guān)。
解決碎裂和脫底問題的關(guān)鍵是縮小玻璃瓶各部分的溫差，在凍干工藝曲線上體現(xiàn)的就是縮小擱板溫度曲線與樣品溫度曲線之間的溫度線間隔。這在實(shí)際操作中可以通過真空控制和溫度控制來實(shí)現(xiàn)。
先將樣品預(yù)冷至共晶點(diǎn)以下20℃，保持溫度1小時(shí)，當(dāng)冷凝器溫度達(dá)到—60℃以下后，整個(gè)系統(tǒng)抽真空，待達(dá)到預(yù)定值后即開始升溫干燥。此時(shí)擱板溫度設(shè)定高于樣品15℃，同時(shí)調(diào)節(jié)主蝶閥，提高干燥室內(nèi)的蒸汽壓強(qiáng)，以利于加強(qiáng)對(duì)流傳熱作用，加快熱傳遞過程，促使樣品溫度跟隨擱板溫度而升高。當(dāng)壓強(qiáng)升高后，密切注意氣壓和溫度變化，保證樣品和擱板之間的溫度差處于10至15℃的范圍內(nèi)。此時(shí)樣品的溫度曲線盡量加快向共晶點(diǎn)靠近，在共晶點(diǎn)以下5℃左右快速升華，進(jìn)而完成主干燥。
在此基本完成制劑主干燥后，此時(shí)可快速加溫，使擱板溫度直接達(dá)到所設(shè)定的數(shù)值。因?yàn)椴Ａ績(jī)?nèi)的水分已基本升華完畢，影響溫度均化的因素已不存在，即使溫差大于20℃，也不會(huì)使玻璃瓶碎裂。待擱板溫度曲線與樣品溫度曲線重合后進(jìn)行保溫干燥，最后完成冷凍干燥的全過程。
通過一年多來的冷凍干燥工作實(shí)踐，利用上述方法調(diào)整溫度，在升華過程中保證樣品溫度和擱板溫度之間的溫差小于15℃，這樣，既縮短了冷凍干燥的周期，同時(shí)又完全解決了冷凍干燥過程中玻璃瓶碎裂和脫底的問題。以下是華北制藥使用幾種西林瓶在工藝調(diào)整前后的破瓶率統(tǒng)計(jì)（一共統(tǒng)計(jì)10批，每批約15000支）。
使用原凍干工藝
品牌 | 平均進(jìn)箱數(shù) | 平均破瓶數(shù) | 破瓶率 |
HELVOET | 16128 | 15 | 0.09% |
某國(guó)產(chǎn)瓶A | 16128 | 723 | 4.48% |
某國(guó)產(chǎn)瓶B | 16128 | 1089 | 6.75% |
某國(guó)產(chǎn)瓶C | 16128 | 637 | 3.95% |
使用改進(jìn)后的凍干工藝
品牌 | 平均進(jìn)箱數(shù) | 平均破瓶數(shù) | 破瓶率 |
某國(guó)產(chǎn)瓶A | 16128 | 246 | 1.52% |
某國(guó)產(chǎn)瓶B | 16128 | 315 | 1.95% |
某國(guó)產(chǎn)瓶C | 16128 | 126 | 0.78% |
經(jīng)過比較，現(xiàn)在使用某國(guó)產(chǎn)瓶C，用改進(jìn)后的凍干工藝，把破瓶率控制在相對(duì)比較理想的范圍內(nèi)，今后這方面還有許多工作可以做，相信這個(gè)指標(biāo)還可以做得更好。
5、結(jié)束語
由于不同產(chǎn)品的凍干工藝不盡相同，我們只是對(duì)某一抗生素產(chǎn)品凍干過程的破瓶問題進(jìn)行了探索，尤其對(duì)于附加值較高的產(chǎn)品，每一支的破損都意味著利潤(rùn)的大幅降低，希望本文能夠給相關(guān)藥友帶來一些有益的思考。
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